Der Hügel, auf dem San Gimignano erbaut wurde, soll bereits von den Etruskern besiedelt worden sein. Doch die erste urkundliche Erwähnung fand die Stadt erst im 8. Jahrhundert. Von 1199 bis 1353 war San Gimignano eine freie Kommune, dann geriet es in den Machtbereich von Florenz.

San Gimignano ist weltberühmt wegen der hohen Anzahl seiner erhalten gebliebenen Geschlechtertürme, die in anderen Städten nur noch Stümpfe sind, und wegen seines fast unveränderten mittelalterlichen Aussehens. Die Stadt ist nie sehr groß gewesen, die schweren Familienkämpfe schwächten es zusätzlich und nach der Pest von 1348 begab sich die Stadt 1352 in den Schutz von Florenz.

Seit 1990 gehört die historische Altstadt von San Gimignano zum Weltkulturerbe.