San Gimignano a été construit sur un site habité sûrement par les Etrusques, au moins à partir du III siècle avant J.C., comme le témoignent les nombreuses découvertes archéologiques (surtout les tombes) dans le territoire environnant. La colline a été choisie sûrement pour des questions stratégiques, étant dominant à 324 m. au dessous du niveau de la mer) de la haute Val d'Elsa.

La première mention remonte à 929, alors qu’à la fin du X siècle se trouve mentionné dans l’itinéraire le long de la via Francigena de l'archevêque Segerico, qui signalait le "bourg" aussi comme point d’intersection avec la route entre Pise et Sienne. Selon la tradition, le nom dériva du saint évêque de Modène, qui aurait défendu le village de l’occupation d’Attila.

La première ceinture murale remonte à 998 et comprenait la butte de Montestaffoli, où il existait déjà une forteresse, siège du marché, de propriété de l’évêque de Volterra, et la butte de la Tour avec le château de l’évêque.

Vers 1150, malgré l’ouverture d’un nouveau tracé de la Francigena, San Gimignano continua à être un centre émergent, avec une politique d’expansion territoriale et une significative croissance des activités commerciales. Ce fut en cette période que se formèrent deux "bourgs" en dehors des murs : celui de San Matteo, vers Pise, et celui de San Giovanni, vers Sienne, tous les deux le long d’une nouvelle "route maîtresse", qui vinrent englobés dans les murs avec le nouveau tracé complété en 1214.

En 1199, dans toute sa splendeur économique, le pays gagna sa propre indépendance communale par rapport aux évêques de Volterra. Les luttes civiles entre les guelfes et gibelins (respectivement dirigés par les indomptables Ardinghelli et Salvucci), ne manquèrent pas, mais au XII siècle, sous les gibelins, remonte la période d’une plus grande splendeur économique, qui se basait sur le commerce des précieux produits agricoles locaux, parmi lesquels le plus recherché était le safran, vendu en Italie (Pise, Lucques, Gênes) et à l’étranger (France et Pays Bas, jusqu’en Syrie et en Egypte[2]). En outre, comme d’autres villes toscanes, la spéculation financière et l’usure se diffusa. La vigueur de l’économie permit la création d’une classe aristocratique urbaine, qui exprima la propre suprématie politique et sociale dans la construction des tours : dans le XIV siècle, on arriva à compter 72 tours (aujourd’hui il en reste 14).

Les importants capitaux accumulés vinrent investis dans le cours du XIII siècle en importantes œuvres publiques, qui donnèrent à la ville, l’articulation des espaces urbains visibles encore aujourd’hui.

En 1251, les murs englobèrent Montestaffoli, mais quelques années plus tard, en 1255, la ville vint prise par les Guelfes de Florence qui ordonnèrent la destruction des murs. L'indépendance retrouvée en 1261 et la suprématie Gibeline revenue après la bataille de Montaperti, les habitants de San Gimignao reconstruisirent les murs comprenant aussi la butte de la Tour. Depuis lors, la conformation de la ville vint divisée en quatre contrades, chacune correspondant à une porte principale: celle de le Place, du Château, de San Matteo et de San Giovanni.

Les ordres religieux, soutenus par la ville, s’installèrent en ville à partir de la moitié du XIII siècle: les Franciscains en dehors de la porte San Giovanni (1247), les Augustins à la porte San Matteo (1280), les Dominicains dans Montestaffoli (1335) et les bénédictines de San Girolamo à la Porte San Jacopo (1337).

À partir du 8 Mai 1300, la Ville eut l’honneur d’accueillir Dante Alighieri comme ambassadeur de la Ligue Guelfe en Toscane.

Le XIV siècle fut un siècle de crise économique qui n’épargna pas San Gimignano: troublée par les luttes internes, elle fut lourdement touchée par la peste noire et la famine de 1348, qui décima la population. En 1351, la ville épuisée se livra volontairement à Florence, en renonçant à la propre autonomie et à un rôle politique dans l’échiquier toscan. La Forteresse de Montestaffoli remonte à cette année-là, alors qu’en 1358 vinrent renforcés les murs.

Malgré le déclin économique et politique, le XIV et XV siècle furent importants du point de vue artistique, grâce à la présence en ville de nombreux maîtres, siennois ou plus souvent florentins, appelés surtout par les ordres religieux à embellir leurs propres biens. À San Gimignano, travaillèrent Memmo di Filippuccio, Lippo et Federico Memmi, Taddeo di Bartolo, Benozzo Gozzoli, Domenico Ghirlandaio, Sebastiano Mainardi (natif de San Gimignano), le Pollaiolo, etc.

Le déclin et la marginalité de la ville dans les siècles suivants furent les conditions qui permirent l’extraordinaire cristallisation de son aspect médiéval. À la fin du XIX siècle, on commença à redécouvrir la particularité et la beauté de la ville, qui vint soumise intégralement contrainte monumentale en 1929.

En 1990, elle a été déclarée par l'Unesco, patrimoine culturel de l’Humanité.